近日，浙江大學生物系統工程與食品科學學院陳衛教授團隊在國際自由基生物學領域頂級期刊《Redox Biology》（IF5  12.038）上發表研究論文“Ethyl carbamate triggers ferroptosis in liver through inhibiting GSH synthesis and suppressing Nrf2 activation”。該研究揭示了發酵食品中潛在危害物-氨基甲酸乙酯激活鐵死亡途徑誘發肝臟氧化損傷的作用機制。研究結果對氨基甲酸乙酯引發氧化損傷的作用機制和可能的防治措施提供了理論依據和新靶標。   　　氨基甲酸乙酯（Ethyl Carbamate, EC）是發酵食品在生產加工過程中產生的有害物質，國際癌癥研究機構（IARC）將EC列為2A類致癌物。發酵食品如泡菜、腐乳、黃酒、白蘭地等因其良好的風味深受消費者喜愛，在全球范圍內銷量日益增長，但EC對人類健康的風險不容忽視。現有研究表明，肝臟是EC重要的靶器官之一，其具體的毒性效應與作用機制尚不明確。因此，深入開展EC的毒性機理研究，對EC的安全防控及提高發酵食品的安全性具有重要意義。   　　鐵死亡是一種細胞內鐵依賴的新型細胞死亡形式，不同于凋亡、壞死，以脂質過氧化為特征，與部分肝臟病理狀態相關。該研究團隊發現EC處理會引起肝臟細胞過度氧化應激，并誘導細胞死亡；進一步研究發現EC處理導致肝臟細胞和動物肝臟鐵含量和脂質過氧化水平顯著升高，造成還原型GSH含量、GPX4和Ferritin蛋白表達水平下降，并引發炎癥相關因子NLRP3、IL-1β和TNFα水平增加和線粒體腫脹、膜受損和嵴消失，說明EC處理激活了肝臟鐵死亡過程。采用鐵死亡、凋亡和壞死抑制劑處理，發現只有鐵死亡抑制劑（Fer-1）能有效恢復Ferritin和GPX4蛋白表達水平，提高還原型GSH含量，并抑制了脂質過氧化和細胞毒性，表明鐵死亡是EC觸發肝臟毒性的主要原因；進一步研究發現EC處理顯著抑制了GSH生物合成關鍵蛋白（GCLC和SLC7A11）表達水平，說明EC通過抑制GSH合成引發鐵死亡。Nrf2是細胞抗氧化反應的主要轉錄因子之一，也是鐵死亡的重要調控因子，Nrf2蛋白激活可通過上調SLC7A11和GCLC表達增強GSH合成。研究發現EC能降低鐵死亡關鍵調節蛋白Nrf2活性，抑制Nrf2磷酸化修飾以及細胞核和細胞質中的表達，并減少了下游HO-1和NQO1蛋白含量，而Nrf2激動劑處理緩解了EC誘導的肝臟毒性。以上結果表明，EC通過抑制Nrf2轉錄活性和阻斷GSH合成途徑激活了肝臟鐵死亡過程。   　　上述研究結果為發酵食品中潛在危害物氨基甲酸乙酯引發氧化損傷的作用機制和可能的防治措施提供了理論依據和新靶標，有助于構建食品安全主動防控體系，保障人民“舌尖上的安全”。   　　陳衛教授為本文的通訊作者，博士后徐陽和博士生李玉婷為本文第一作者。本研究獲得了浙江省杰出青年科學基金、國家自然科學基金和博士后創新人才支持計劃等項目資助。   　　原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722001215